【科普中国繁星追梦】董瑶海 :让“天有可测风云”******
微信启动页面上的“地球” ,你可能经常看见 ,这张长焦特写 ,正 是出自目前最牛的静止轨道“地球摄影师”——风云四号A星。
从此前“蓝色弹珠”的地球摄影作品到新界面 ,普通用户看到 的只是短短2秒 的变化 ,但这背后,是我国科研团队多年的付出 ,董瑶海便 是其中一员。
作为风云四号气象卫星总设计师,董瑶海从1986年起就一直从事“风云”卫星的研制工作 。从“风云一号”到“风云四号” ,从原来的科研星到业务星 ,从默默无闻到成为国际气象组织值班卫星,他见证了我国“风云”卫星事业 的发展。
对他来说,气象卫星不是为了做而做 ,更 是要有用,能够解决问题。他比任何人都更在乎“今天天气怎么样”这件事,而他最大的快乐则 是卫星能够一次次精确地预报了台风、发现火灾,甚至 是局部的暴雨,帮助国家减少损失。
2016年12月 ,随着风云四号顺利升空 。董瑶海团队成功突破了高精度图像定位与配准、微振动测量与抑制等20余项关键技术,填补了多项国内技术空白 ,使我国静止轨道定量遥感卫星达到世界先进水平 。
如今,在众多重要领域,风云家族成员个个身手不凡 ,业务覆盖近百个行业 ,持续为全球100余个国家和地区提供数据产品和服务 。大千世界 ,气象万千,且看“风云”变幻!
出品人
杨 谷
总监制
宋乐永
总策划
战 钊 宋雅娟
编 导
蔡 琳
制 作
光明网科普事业部
联合出品
中国科协科普部 光明网
诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学 ,有哪些信息值得关注?******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷 ,今年诺贝尔化学奖其实 是相当接地气了。
你或身边人正在用 的某些药物,很有可能就来自他们 的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西 、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖 的科学家) 。
一 、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖
2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。
今年,他第二次获奖 的「点击化学」 ,同样与药物合成有关。
1998年,已经是手性催化领军人物 的夏普莱斯 ,发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年,人们主要在自然界植物 、动物 ,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分 ,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。
虽然相关药物 的工业化,让现代医学取得了巨大 的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建 的难度也在指数级地上升。
虽然有 的化学家 ,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子 ,但要实现工业化几乎不可能 。
有机催化 是一个复杂的过程 ,涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品。在实验过程中 ,必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高 ,这还 是一个极其费时 的过程,甚至最后可能还得不到理想 的产物。
为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」 的概念[4]。
点击化学 的确定也并非一蹴而就 的,经过三年的沉淀,到了2001年 ,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂 的大分子。
夏普莱斯之所以有这样 的构想 ,其实也 是来自大自然 的启发 。
大自然就像一个有着神奇能力 的化学家,它通过少数 的单体小构件,合成丰富多样 的复杂化合物。
大自然创造分子 的多样性 是远远超过人类的 ,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂 的反应完成合成过程 ,人类的技术比起来 ,实在 是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程 ,人类几乎是不可能完成的 。
一些药物研发 ,到了最后却破产了,恰恰 是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想 ,既然大自然创造 的难度 ,人类无法逾越,为什么不还给大自然 ,我们跳过这个步骤呢?
大自然有的是不需要从头构建C-C键 ,以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时 ,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的 ,找到一个办法把它们拼接起来 ,同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定 的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块 ,直接用大自然现成 的) ,然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓 是形象生动[5] [6] :
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发 ,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法 。
他 的最终目标, 是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性 ,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作 。
「点击化学」 的工作 ,建立在严格 的实验标准上 :
反应必须是模块化 ,应用范围广泛
具有非常高 的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强 的立体选择性
反应条件简单(理想情况下 ,应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除
可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间 的铜催化反应 是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应 ,轻松地连接不同的分子 。
他认为这个反应的潜力是巨大的 ,可在医药领域发挥巨大作用 。
二 、梅尔达尔:筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现 。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前 ,其实与“点击化学”并没有直接 的联系 。他反而 是一个在“传统”药物研发上 ,走得很深的一位科学家 。
为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库 ,囊括了数十万种不同 的化合物。
他日积月累地不断筛选 ,意图筛选出可用 的药物 。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时 ,发生了意外 ,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应 ,成了一个环状结构——三唑。
三唑 是各类药品 、染料,以及农业化学品关键成分 的化学构件 。过去的研发 ,生产三唑的过程中 ,总是会产生大量 的副产品 。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生 。
2002年,梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化 的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition) ,成为了医药生物领域应用最为广泛 的点击化学反应 。
三 、贝尔托齐西 :把点击化学运用在人体内
不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新 的维度。
她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内 ,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外 的。
这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关 。
20世纪90年代 ,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图 的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖 ,在当时却没有工具用来分析 。
当时 ,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱 ,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间 。
后来 ,受到一位德国科学家 的启发 ,她打算在聚糖上面添加可识别 的化学手柄来识别它们 的结构 。
由于要在人体中反应且不影响人体 ,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内 的任何其他物质发生反应 。
经过翻阅大量文献 ,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳 的化学手柄。
巧合是 ,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物 ,点击化学 的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经 是划时代的 ,但她依旧不满意,因为叠氮化物 的反应速度很不够理想 。
就在这时 ,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔 的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度 ,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式 。
大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成) ,由此成为点击化学 的重大里程碑事件 。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤 的表面会形成聚糖 ,从而可以保护肿瘤不受免疫系统 的伤害 。贝尔托西团队利用生物正交反应 ,发明了一种专门针对肿瘤聚糖 的药物 。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖 ,从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验 。
不难发现 ,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译 ,看起来很晦涩难懂,但其实背后 是很朴素 的原理 。一个是如同卡扣般 的拼接,一个 是可以直接在人体内 的运用 。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远 的影响。(宋云江)
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
(文图:赵筱尘 巫邓炎)